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Nova tecnologia posiciona imunoterapia contra o câncer 'pronta para uso' para a clínica

Laboratório Lili Yang / UCLA Uma imagem de microscopia mostra uma célula T assassina natural aprimorada (azul) atacando uma célula humana de mieloma múltiplo.

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Cientistas da UCLA desenvolvem um novo método para projetar células imunológicas que poderiam tratar vários pacientes

As imunoterapias revolucionaram o tratamento do câncer, aproveitando o sistema imunológico do próprio corpo para atacar as células cancerígenas e interromper o crescimento do tumor. No entanto, estas terapias muitas vezes precisam ser adaptadas a cada paciente individual, retardando o processo de tratamento e resultando em um preço elevado que pode chegar a centenas de milhares de dólares por paciente.

Para enfrentar essas limitações, os pesquisadores da UCLA desenvolveram um novo método clinicamente guiado para criar células imunológicas mais poderosas, chamadas células T assassinas naturais invariantes, ou células iNKT, que podem ser usadas para uma imunoterapia contra o câncer “pronta para uso”, na qual o sistema imunológico células de um único doador de sangue do cordão umbilical podem ser usadas para tratar vários pacientes.

Esta nova tecnologia, descrita num estudo publicado pela Nature Biotechnology, marca um passo importante no sentido de permitir a produção em massa de terapias celulares como a terapia com células CAR-T, tornando estes tratamentos que salvam vidas mais acessíveis e acessíveis a uma gama mais ampla de pacientes.

A autora sênior do estudo, Lili Yang, professora de microbiologia, imunologia e genética molecular e membro do Eli e Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA e do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, explica por que isso novo sistema está preparado para finalmente ajudar um produto celular universal a avançar para um ensaio clínico.

Quais são os principais desenvolvimentos deste artigo?

Em 2021, nossa equipe relatou um método para produzir um grande número de células iNKT usando células-tronco do sangue. Esse sistema exigia o uso de organoides tímicos tridimensionais e células de suporte, o que representava um desafio de fabricação e regulatório que impedia que esse método alcançasse aplicação clínica.

Agora, desenvolvemos uma tecnologia que pode produzir grandes quantidades de células iNKT a partir de células-tronco do sangue, sem alimentação e sem soro. Esta atualização do método elimina os obstáculos anteriores, aproximando-nos mais do que nunca do fornecimento de uma imunoterapia contra o câncer “pronta para uso” aos pacientes.

Como você chegou a essas descobertas?

Nossa equipe isolou as células-tronco do sangue, que podem se auto-replicar e produzir todos os tipos de sangue e células imunológicas, a partir de 15 amostras de sangue do cordão umbilical de doadores, representando diversas origens genéticas. Em seguida, projetamos geneticamente cada uma dessas células para se transformar em células iNKT úteis e estimamos que uma doação de sangue do cordão umbilical pode produzir entre 1.000 a 10.000 doses de uma terapia – tornando o sistema realmente adequado para criar uma imunoterapia “pronta para uso”. .

Em seguida, a nossa equipa equipou as células iNKT com receptores de antigénios quiméricos, ou CARs, moléculas que permitem às células imunitárias reconhecer e matar um tipo específico de cancro, para atingir sete cancros que incluíam cancros do sangue e tumores sólidos. As células CAR-iNKT mostraram uma eficácia antitumoral robusta contra todos os sete cancros, indicando o seu potencial promissor para o tratamento de um amplo espectro de cancros. Então, em um modelo de mieloma múltiplo, demonstramos a capacidade das células CAR-iNKT de interromper o crescimento do tumor sem causar complicações que às vezes podem ocorrer quando células doadas são transplantadas para um paciente.

Por que as células iNKT são tão especiais?

Consideramos as células T assassinas naturais invariantes como as forças especiais das células imunológicas porque são mais fortes e mais rápidas que as células T convencionais e podem atacar tumores usando múltiplas armas. É ideal usar células iNKT como uma imunoterapia contra o câncer “fora de si”, porque elas não apresentam o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro, uma condição na qual as células transplantadas atacam o corpo do receptor e a razão pela qual a maioria das células transplantadas atacam o corpo do receptor. as imunoterapias devem ser criadas de acordo com o paciente específico.

O que o entusiasma sobre esses desenvolvimentos?

Nenhuma terapia celular “pronta para uso” jamais foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA. Com esta nova tecnologia, não só demonstrámos uma elevada produção de células iNKT, mas também provámos que as células iNKT equipadas com CAR não perdem a sua eficácia no combate ao tumor após serem congeladas e descongeladas, o que é um requisito fundamental. para a ampla distribuição de um produto celular universal.

Embora as terapias com células CAR-T tenham sido um tratamento transformador para certos tipos de câncer do sangue, como leucemia e linfoma, tem sido um desafio desenvolver uma imunoterapia contra o câncer para tumores sólidos. Isto ocorre em parte porque os tumores sólidos têm um microambiente tumoral imunossupressor, o que significa que a função das células imunológicas está prejudicada no ambiente. As células iNKT podem alterar o microambiente tumoral, esgotando seletiva e eficazmente as células mais imunossupressoras em seu entorno – dando-lhes a oportunidade única de atacar tumores sólidos. Estamos extremamente entusiasmados com o facto de esta tecnologia ter uma ampla aplicação potencial para atingir uma série de cancros do sangue, tumores sólidos e outras condições, como doenças autoimunes.

Qual é o maior gargalo na imunoterapia contra o câncer?

O maior gargalo atualmente para as imunoterapias, especialmente as terapias celulares, é a fabricação. Em 2023, o FDA aprovou seis terapias autólogas com células CAR-T com um custo médio de cerca de US$ 300.000 por paciente, por tratamento. Usando esta nova tecnologia para aumentar a produção de células iNKT, há uma possibilidade real de que o preço por dose de imunoterapia possa cair significativamente para US$ 5.000. Por definição, um produto “pronto para uso” estaria prontamente disponível em ambientes clínicos, por isso a minha esperança é que este novo sistema resulte numa realidade onde todos os pacientes que necessitam do tratamento possam recebê-lo imediatamente.

Quais são os próximos passos do estudo?

Nossa equipe está avançando neste projeto de modelo de mieloma múltiplo para um estudo que possibilitará o IND este ano, o que resultaria em um ensaio clínico de Fase 1, o primeiro em humanos desta tecnologia.

Uma vez que esta plataforma flexível nos permite mudar os CARs para atingir diferentes tipos de cancro, a nossa equipa adaptou desde então este mesmo sistema para atingir o cancro do ovário, um dos cancros ginecológicos mais mortais. Isto representa um grande salto da abordagem aos cancros do sangue para os tumores sólidos, mas temos esperança de levar este projecto a um ensaio clínico nos próximos anos.

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