Alguns medicamentos contra o câncer causam efeitos colaterais graves porque não funcionam com precisão suficiente. Uma equipe da Universidade de Würzburg liderada pela bioquímica Caroline Kisker descobriu agora o porquê.
A pequena proteína ubiquitina está envolvida em quase todos os processos celulares do nosso corpo: ela orquestra a estabilidade e a função da grande maioria das proteínas. Quando se liga a outras proteínas, elas são frequentemente liberadas para degradação. No entanto, esta marcação também pode ser revertida por enzimas especiais. A enzima USP28, por exemplo, é conhecida por estabilizar proteínas que são importantes para o crescimento e divisão celular – estas também podem desempenhar um papel importante no crescimento do cancro.
Para reduzir a estabilidade destas proteínas e assim inibir o crescimento do cancro, foram desenvolvidos inibidores da USP28. Esses inibidores, que constituem a base de muitos medicamentos anticâncer atualmente em desenvolvimento, interrompem a divisão celular ao bloquear a enzima USP28. O problema é que muitas vezes agem não apenas contra a USP28, mas também contra a USP25, uma enzima intimamente relacionada que separa a ubiquitina de outras proteínas e é considerada uma proteína chave do sistema imunológico. O desenvolvimento adicional de inibidores USP28 em terapias que possam ser usadas na clínica é, portanto, muito difícil devido aos efeitos colaterais previsíveis – que vão desde problemas gastrointestinais a danos nos nervos e até doenças autoimunes.
Risco de confusão entre as duas enzimas
Pesquisadores da Universidade de Würzburg (JMU) descobriram agora por que os inibidores não visam apenas o USP28, mas também o USP25: “Aparentemente, há um alto risco de confusão entre o USP28 e o USP25”, explica Caroline Kisker, Presidente de Biologia Estrutural do Rudolf Centro Virchow em Würzburg e Vice-Presidente de Pesquisa e Jovens Cientistas. “Conseguimos mostrar que as duas enzimas são muito semelhantes ou até idênticas em muitas áreas, inclusive precisamente onde os inibidores atuam”.
Como parte de sua pesquisa, a equipe da bioquímica utilizou cristalografia de raios X para analisar a estrutura do USP28 em combinação com os três inibidores “AZ1”, “Vismodegib” e “FT206” – e assim determinar o local de ligação espacial. Outras experiências bioquímicas na USP25 mostraram que os locais onde os inibidores se ligam à USP28 e à USP25 são idênticos. “Os inibidores são, portanto, incapazes de distinguir onde se ligam”, diz Kisker. “Isso explica o efeito inespecífico.”
A descoberta abre caminho para o desenvolvimento de inibidores precisos
As novas descobertas científicas fornecem uma base importante para a busca de medicamentos mais específicos e com menos efeitos colaterais. O seu desenvolvimento é o próximo grande objetivo dos investigadores de Würzburg. “Os nossos dados de biologia estrutural permitem-nos modificar os inibidores existentes para que funcionem apenas contra o USP25 ou o USP28”, diz Kisker. “Também queremos procurar inibidores que se liguem a locais de enzimas menos semelhantes. Isso dará a essas moléculas maior precisão de direcionamento.”
A pesquisa foi financiada pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG).
Centro Rudolf Virchow em Würzburg
O Centro Rudolf Virchow (RVZ) de Imagem Integrativa e Translacional é um centro de pesquisa interdisciplinar que se concentra na visualização de processos elementares da vida – da escala subnano à macro. Como instituição central da Universidade de Würzburg, o centro abriga atualmente 13 grupos de pesquisa translacional e cerca de 100 pesquisadores que investigam as causas moleculares da saúde e da doença.
Sobre o estudo
Base estrutural para a biespecificidade dos inibidores USP25 e USP28. Jonathan Vincent Patzke, Florian Sauer, Radhika Karal Nair, Erik Endres, Ewgenij Proschak, Victor Hernandez-Olmos, Christoph Sotriffer, Caroline Kisker. DOI: 10.1038/s44319'024 -00167-w
